Eretta tra il 1284 ed il 1288, durante la signoria di Ugolino della Gherardesca Conte di Donoratico, assurse nel 1503 al ruolo di cattedrale, ancora oggi l'unica dedicata alla Santa di Assisi. Quanto rimane dell’edificio originario rappresenta una testimonianza della transizione dal romanico al gotico in chiave isolana. La facciata è affiancata da un coevo campanile a canna quadrata nella cui cella campanaria si trovano quattro bronzi di cui il più antico - opera di Andrea Pisano - rimonta al 1327.
L’interno, ampiamente rimaneggiato a partire dal XVI secolo, ha pianta a croce latina con navata unica e cappelle laterali. Archi a sesto acuto suddividono l’aula in quattro campate coperte da volte stellari.
Queste vennero poste in opera negli anni compresi fra il 1576 ed il 1588 e rivestono particolare importanza per le loro raffigurazioni che rimandano alla sensibilità artistica e religiosa che ha connotato la società cittadina in epoca spagnola. La gemma centrale della prima volta reca scolpito il crocifisso, quella della seconda campata una scena del martirio di Sant'Antioco (Patrono della Diocesi). La terza volta ha al centro la figura a tutto tondo di Sant'Antioco orante. La volta presbiteriale al centro presenta il Cristo nelle vesti di Giudice alla fine dei tempi, mentre nelle gemme o chiavi minori sono raffigurati rispettivamente santa Chiara, san Sebastiano, ancora sant'Antioco e san Giovanni Evangelista.
Sulle pareti della navata vennero aperte a partire del secolo XV due cappelle per lato. La prima a destra dedicata a san Nicola accoglie il simulacro del vescovo di Mira di fattura seicentesca. Sull'altro lato la prima cappella, già dedicata al Santissimo Sacramento, ospita un altare nella cui nicchia si trova il simulacro della Vergine del Rosario.
L'attuale transetto sinistro è invece il risultato dell'ingrandimento di una piccola cappella cinquecentesca dedicata a sant'Antioco; cappella che, a partire dal 1656, venne ingrandita e abbellita, ma che venne ultimata solamente nel 1680 e cioè quando l'architetto ligure Domenico Spotorno costruì il corpo cupolato. Nel 1683, il Capitolo della Cattedrale, commissionò, per questa cappella, allo scultore di origine siciliana Onofrio Damatto la costruzione dell'altare da realizzarsi in stucco e marmo. Questo manufatto fu presto soppiantato dalla messa in opera del grande altare realizzato in legno di ginepro intagliato e dorato che, iniziato nel 1712, venne ultimato nel 1718 e che ancora oggi si impone con la sua mole.
L’altare è coronato dall'imponente fastigio con dipinto raffigurante l'Onnipotente (attribuito a Giacomo Altomonte), incorniciato da balaustri tra vasi, volute e festoni. Negli specchi laterali del secondo ordine sono inseriti due scomparti pittorici eseguiti da Juan Maria Scaleta nel 1718 e aventi come soggetto episodi della vita di sant'Antioco. Nella nicchia centrale del secondo ordine si conservava, fino al 1851, l'urna d'argento contenente le reliquie del Santo. Nelle nicchie laterali del primo ordine vennero invece inseriti i seicenteschi simulacri di san Benedetto e di santa Chiara. Nella più ampia nicchia centrale si trova invece l'imponente statua tardo cinquecentesca di sant'Antioco.
Sulla parete destra di questa cappella è posta un'epigrafe risalente all'VIII secolo e che, trovata nelle catacombe di sant'Antioco, nell'isola omonima, venne qua trasferita insieme alle reliquie del santo. L'iscrizione menziona lavori di restauro svolti nella chiesa sulcitana dal suo vescovo Pietro.
Nella parete opposta è invece inserita una lapide del 1763 che ricorda il ristabilimento dell'indipendenza della diocesi di Iglesias, arbitrariamente unita a quella di Cagliari nel 1513. Il transetto destro, costruito nel 1841, ospita un altare in marmo policromo realizzato per il presbiterio nel 1769 da maestranze di probabile formazione ligure e donato dal vescovo Tomaso Maria Natta.
Nell'abside è presente il coro dei Canonici realizzato in legno intagliato mentre sulla parete di fondo si trova un imponente olio su tela riconducibile al secolo XVIII e raffigurante sant'Antioco, santa Chiara e sant'Agnese ai piedi della vergine e della Trinità, indicata da un angelo.
